ISO 22519 Un estándar innecesario defectuoso y confuso

Recientemente, PDA Letter publicó un artículo titulado "ISO 22519: un estándar defectuoso y contraproducente".1 Los autores de este artículo se comprometieron a continuar educando a la industria sobre el estándar ISO 22519 profundamente defectuoso,2 que afirma ser la nueva palabra en agua purificada ( PW) cumplimiento. De hecho, esta norma no promueve la innovación ni el cumplimiento. Por el contrario, trae confusión a quienes se están embarcando en la producción y uso de agua purificada en la industria farmacéutica. El principal proponente de la norma, que actúa efectivamente como vehículo para la promoción de la tecnología de pretratamiento patentada del proponente, es un único fabricante y sus aliados. Además, el estándar fue elaborado en el Comité de Reutilización de Agua de ISO, que no tiene nada que ver con el agua farmacéutica.

En respuesta, un equipo de líderes reconocidos de la industria del agua farmacéutica ha instado a la pronta derogación o revisión de la norma ISO 22519 en base a críticas técnicas y contradicciones con la orientación ya existente de los organismos reguladores. A continuación se muestra un resumen de las críticas del equipo, con información citada tanto de la norma ISO 22519 como del artículo 3 que promueve la norma. Este documento destacará varias inexactitudes técnicas críticas y sesgos en el estándar que lo hacen inutilizable e irrelevante. Aquí solo se discutirán las fallas más serias en el estándar, aunque hay muchas otras imprecisiones técnicas.

ISO 22519 comienza con una afirmación: "Este documento proporciona un punto de referencia estándar que pueden usar las industrias que usan PW y/o WFI [agua para inyección], los gobiernos nacionales, las autoridades estatales y los organismos reguladores para evaluar los sistemas PW/WFI". El significado de este extracto es claro: declara que los organismos reguladores deben usar este estándar como punto de referencia para evaluar/auditar los sistemas de agua. Debemos tener en cuenta que existe una gran cantidad de guías de la FDA,4 EMA,5 OMS,6 e ISPE,7 sin mencionar la farmacopea estadounidense,8 europea,9 y japonesa10 que ya brindan dicha orientación. Por lo tanto, la aparición de este documento es contraproducente, ya que no proporciona una instrucción de fabricación compatible y no promueve un enfoque de ciclo de vida basado en el riesgo, lo que automáticamente lo hace perjudicial para la industria. Además, no hay indicios de que los organismos reguladores hayan sido consultados en la preparación de la norma o hayan revisado la norma.

Los autores de este artículo también señalan que la norma es de mano dura en el uso de un lenguaje prescriptivo ("deberá" en lugar de "debería" o "podrá"), lo que hace que la norma sea demasiado restrictiva.

Defectos técnicos específicos

Mejora en la calidad del agua

En el apartado de Diseño y Prácticas, la norma establece:

4.2.3La calidad del agua de producción y pretratamiento PW/WFI deberá mostrar una mejora en todos los parámetros de calidad a medida que el agua avanza a través del sistema.

4.2.4Los siguientes parámetros se reducirán constantemente en cada etapa del sistema:

— recuento microbiano total;

— conductividad; y

— TOC.

4.2.5 La calidad de PW/WFI estará de acuerdo con la última revisión de la Farmacopea local/nacional/relevante. La Tabla 1 proporciona la calidad del agua recomendada.

Hay varios problemas con estos párrafos y tablas. El propósito de cada paso de purificación, y el orden de los pasos, es controlar varios tipos específicos de impurezas, es decir, iones, orgánicos, organismos, partículas, etc. propósito principal para los demás. El cumplimiento de este requisito también podría impedir el uso de alguna tecnología futura innovadora que no cumpla con este requisito arbitrario pero que sería de gran valor.

USP <1231> estados (atrevidoagregado para enfatizar):

"6.4.2 MUESTREO DEL SISTEMA DE PRETRATAMIENTO Y PURIFICACIÓN

La ubicación y la frecuencia del muestreo de los puertos dentro de los sistemas de pretratamiento y purificación pueden seleccionarse con base en un análisis de riesgo del propósito de la operación de la unidad. El propósito de este muestreo es principalmente para PC (control de procesos), por ejemplo, para garantizar el mantenimiento de un rendimiento operativo aceptable de la unidad, evaluar la eficacia del procedimiento de mantenimiento e investigar la necesidad de una acción correctiva.Las desviaciones de calidad en las primeras partes del proceso de purificación pueden afectar la eficiencia de la operación de la unidad, pero por lo general no afectan la calidad del agua final ni el uso aceptable.."

Específicamente, USP <1231> establece que las primeras partes del proceso de purificación pueden afectar la eficiencia de la operación de la unidad, pero rara vez afecta la calidad del agua final o su uso aceptado. La directiva de ISO 22519 para muestrear cada módulo de pretratamiento para la reducción microbiana o la reducción iónica impondrá una carga onerosa en costos, mano de obra, personal de laboratorio y equipo de laboratorio en todos los fabricantes biofarmacéuticos sin ningún cumplimiento obligatorio compendio.

"8.2.2 BACTERIAS QUE NO FORMAN BIOPELÍCULAS EN LOS SISTEMAS DE AGUAOtros tipos de bacterias Gram negativas no pseudomonas son generalmente de naturaleza no acuática. Incluyen coliformes de los géneros Escherichia, Salmonella, Shigella, Serratia, Proteus, Enterobacter y Klebsiella , que se utilizan como indicadores de contaminación fecal. Aunque algunas de estas bacterias pueden ser patógenos entéricos humanos, estas no pseudomonas no son aptas para colonizar o sobrevivir en sistemas de agua farmacéutica debido a la pureza química del agua. De hecho, las bacterias entéricas no pseudomonas las bacterias son contaminantes extremadamente improbables de los sistemas de agua farmacéutica, a menos que no existan controles locales de alcantarillado y agua de origen. Dichos controles son necesarios para cumplir con los requisitos de agua de origen para hacer aguas de grado USP como se describe en sus respectivas monografías". 8

Temperatura de funcionamiento del pretratamiento

La norma establece:

4.2.7 Durante la producción, el Pretratamiento PW/WFI y la Producción controlarán la temperatura máxima del agua en el sistema. Durante la producción, la temperatura máxima del punto más cálido del sistema no debe superar los 25 °C (valor orientativo).

Esta declaración exige esencialmente que la temperatura de pretratamiento no debe exceder los 25 °C, pero luego etiqueta este requisito de nivel "deberá" como una guía. En el mejor de los casos, esto es confuso y, bajo una interpretación más estricta, podría significar que un pretratamiento que opera a >25 °C no cumple y está sujeto a una citación reglamentaria. En la USP y Ph. Eur. no hay restricción en la temperatura del agua en el pretratamiento. Además, en los climas cálidos de la India, el sureste de Asia, el sur de Asia y el Medio Oriente, la temperatura del agua sin tratar suele superar los 25 °C durante varios meses. ¿Significa esto que las empresas biofarmacéuticas están obligadas a proporcionar sistemas de refrigeración para cumplir con la directiva ISO 22519? Una vez más, esta acción no tiene relevancia para el cumplimiento de los mandatos de la farmacopea tal como están escritos.

Además, esta declaración prohíbe la evolución de sistemas continuamente calientes que no existen en la actualidad comercialmente pero que están en desarrollo.

Desgasificación de membrana

En los componentes del sistema recomendados/etapas de tratamiento la norma sugiere en cuanto a la colocación de membranas desgasificadoras:

5.1.12Membrana de contacto de desgasificación de CO2 (desgasificador): membrana de contacto de agua para la reducción de gas CO2 en el agua antes de RO y CDI/EDI/CEDI.

Por lo general, es más efectivo instalar la membrana de desgasificación después de la RO en un sistema RO-CEDI o después de la RO de primer paso en una disposición de RO de doble paso.

Evaluación de la operación de la unidad

ISO 22519 proporciona una tabla en la sección 5.2 que resume las ventajas y desventajas de varias operaciones unitarias. La tabla está claramente sesgada hacia el control eléctrico de incrustaciones como el mejor medio para mitigar el riesgo de incrustaciones en todas las aguas de alimentación. Esta tecnología no está respaldada para su uso por parte de los fabricantes OEM de membranas de ósmosis inversa, ni de módulos CEDI como una forma adecuada de pretratamiento. Aunque la introducción limita el alcance de la norma para excluir el "proceso térmico", debe quedar claro en esta tabla que es probable que la operación de esta unidad también sea completamente inutilizable en el pretratamiento de destilación por compresión de vapor. Además, esta tecnología no se ha probado ampliamente en el campo y está registrada, patentada y solo está disponible a través de un único fabricante propietario.

Pretratamiento Diseño Sanitario

La norma ISO 22519 requiere esencialmente que la tubería en el pretratamiento de los sistemas PW y WFI tenga un diseño completamente sanitario/higiénico, mientras que indica que solo una tubería de acero inoxidable 316 L es adecuada.

5.5 Tuberías/tuberías de agua de producto no final en el pretratamiento y producción de PW/WFI

5.5.1Solo se debe usar soldadura a tope para la soldadura de tuberías/tubos.

5.5.2 La soldadura a tope puede ser manual o con máquina de soldadura orbital. No se requiere inspección con boroscopio ni pasivación.

5.5.3Los estándares de tuberías/tubos deben ser 3A/grado alimentario con brida o conexiones Tri-Clamp (TC).

5.5.4El acabado interno de tuberías/tubos puede ser pulido o un acabado de superficie estándar.

5.5.5Las válvulas instaladas pueden ser de los siguientes tipos: bola, ángulo, diafragma, aguja y mariposa.

5.5.6No se deben utilizar conexiones roscadas.

Si bien un diseño de pretratamiento totalmente higiénico puede ser una buena práctica para los sistemas WFI no basados ​​en destilación, este enfoque es innecesariamente costoso para los sistemas PW; hay cientos de sistemas PW en servicio que utilizan tuberías no metálicas, como cloruro de polivinilo (PVC), polipropileno (PP), CPVC, etc., en el pretratamiento que han tenido décadas de operación confiable.

El espíritu de esta sección está confuso por estos tres puntos:

Diseño de tuberías PW y WFI

El estándar exige un alto acabado:

5.6 Tuberías/tubos en contacto con producto PW/WFI

5.6.1El pulido interno mínimo aceptable será Ra ≤ 0,6 micras.

La literatura ha demostrado que no hay una diferencia apreciable en el rendimiento microbiano del sistema de agua que tiene una rugosidad superficial entre 0,6 µm RA y 0,85 µm RA. Además, este requisito es más restrictivo que la recomendación de la Organización Mundial de la Salud de no más de 0,8 µm Ra.

Muestreo

La norma proporciona una orientación costosa y contradictoria con respecto al diseño del punto de muestreo:

6.1.2Se deben usar válvulas de muestra de tramo muerto cero en todo el sistema, tanto en tuberías/tuberías que no sean PW/WFI como en tuberías/tuberías de agua de producto.

6.1.3Las válvulas de muestra deben instalarse en tes de salida cortas para no contaminar las muestras con la carga biológica que crece en el accesorio.

La mayoría de los sistemas de pretratamiento existentes no emplean válvulas de tramo muerto cero (ZDL), y no se requiere el uso de válvulas ZDL en el pretratamiento para una operación confiable del sistema. Además, 6.1.3 contradice 6.1.2, ya que las válvulas ZDL no se pueden instalar en conexiones en T de salida cortas.

Instrumentación requerida

El estándar exige que la instrumentación de flujo debe usarse en todas las líneas de flujo de RO:

7.1.4Transmisor indicador de caudal (FIT):

— para controlar el caudal; y

— el transmisor indicador de caudal (FIT) se utilizará en: flujos de permeado/producto/rechazo.

Esto no es necesario, especialmente en las unidades de ósmosis inversa más pequeñas, y hay muchos sistemas con medidores de flujo solamente que han funcionado de manera muy confiable durante mucho tiempo. Este debe ser un requisito definido por el usuario y no una parte de un estándar que se utilizará para auditar los sistemas.

En general, hay otros instrumentos recomendados como transmisores que podrían funcionar solo como medidores o no funcionar en absoluto en algunos casos y los sistemas serían perfectamente operables; sin embargo, el idioma no hace que estos otros requisitos sean obligatorios.

Las alarmas y el monitoreo son obligatorios enTabla 2 de ISO 22519(autorénfasis):

7.2 Parámetros para medir, generar alarmas, almacenar y graficar desde instrumentos en línea

La Tabla 2 enumera los parámetros quedeberáser medido, alarmado, almacenado y graficado.

Hay dos problemas principales con esta tabla: primero, que es obligatorio medir el amperaje de la unidad de control de la báscula electrolítica, lo que hace obligatorio el ESC. En segundo lugar, la medición del cloro aparece dos veces y es posible que ni siquiera se requiera en las jurisdicciones europeas donde el cloro no está presente.

Además, no debería ser obligatorio desde una perspectiva reglamentaria registrar, generar tendencias y graficar varios de estos parámetros, especialmente la temperatura y la presión de rechazo de RO.

Operación

ISO 22519 prescribe el uso de UV para la eliminación de cloro y el uso de ESC para el control de incrustaciones:

9.1.5Un sistema con control de escala eléctrica (ESC) y dicloración UV deberá reducir continuamente las bacterias durante el funcionamiento.

ESC es una tecnología patentada con una base instalada y probada extremadamente limitada y no se ha probado la capacidad de controlar la escala a altos niveles de dureza. Existen otras tecnologías, incluido el ablandamiento por intercambio catiónico y el uso de antiincrustantes, que tienen una larga historia de uso exitoso.

UV para la eliminación de cloro y cloramina, como se indicó anteriormente, puede ser económicamente poco atractivo, lo que resulta en costos operativos y de compra del sistema más altos de lo necesario.

Desinfección

El uso de sistemas desinfectados con agua no caliente está prohibido en la norma:

4.2.8 Todas las partes del pretratamiento y la producción de PW/WFI se desinfectarán con agua caliente, desde la válvula de entrada de agua de alimentación hasta la válvula de llenado de PW/WFI. Durante la sanitización, el Pretratamiento y Producción de PW/WFI controlará la temperatura del agua en el sistema. Durante la higienización, todos los puntos del sistema deben estar a un mínimo de 80 °C (valor orientativo).

…

9.3.1La desinfección con agua caliente será el método para mantener los sistemas limpios de contaminación microbiana.

Una vez más, hay muchos sistemas PW exclusivamente desinfectados químicamente en funcionamiento durante décadas que han cumplido constantemente con los requisitos compendiales de agua. Este requisito aumenta considerablemente el costo (de capital y operativo), el consumo de energía y la complejidad del pretratamiento de PW sin una disminución apreciable del riesgo para la seguridad del producto o del paciente en un momento en que se pide a los fabricantes (especialmente a las empresas de genéricos) que reduzcan los costos de fabricación y reduzcan consumo de energía.

Sanitización con Carbón Activado

La guía exige que se use desinfección con vapor para el carbón activado:

9.3.6 La desinfección con vapor del filtro de carbón activado (ACF) se realizará únicamente con vapor puro (PS); No se debe usar vapor industrial para la desinfección de contacto directa del filtro de carbón activado (ACF).

Se sabe que la sanitización con vapor de las camas de carbón es ineficaz debido a la canalización en la cama de carbón y que la mejor manera de desinfectar las camas de carbón es usar agua caliente.12

Antecedentes sobre la preparación de ISO 22519

La preparación de ISO 22519 tuvo participantes limitados. Los aportes para este estándar fueron extremadamente limitados y no se siguió un proceso de revisión pública en la preparación de este estándar. Curiosamente, el comité ISO responsable de la preparación de esta norma es TC282, Reutilización del agua. La mayoría de los miembros de este comité tienen poca o ninguna experiencia en el tratamiento farmacéutico de aguas.

Conclusiones

La norma ISO 22519 no refleja las mejores prácticas actuales aceptadas o incluso futuras y tiene fallas profundas y está sesgada en contra de las operaciones comprobadas de unidades de tratamiento de agua a favor de una tecnología de marca registrada.

El cumplimiento de esta norma no dará como resultado una mejora en la seguridad del paciente, pero dará lugar a limitaciones de diseño, reducción de las ofertas competitivas y un aumento en el costo total de producción de agua para fines farmacéuticos. Esto será especialmente cierto para las formas de dosificación que requieren grandes cantidades de agua en el proceso de fabricación (p. ej., formas biotecnológicas, líquidas y semisólidas). A medida que aumentan los costos de fabricación por unidad, el público enfrentará mayores costos de los productos farmacéuticos necesarios.

Si las autoridades inspeccionan las plantas para cumplir estrictamente con la norma ISO 22519, la gran mayoría fallará y, si se cierran, habrá una escasez masiva de medicamentos en todos los medicamentos producidos a nivel mundial.

Los autores y signatarios de este documento recomiendan que esta norma sea revocada y no sea reconocida por los organismos reguladores, los propietarios de instalaciones de fabricación de productos farmacéuticos y biotecnológicos, los fabricantes de equipos de tratamiento de agua y las empresas de ingeniería.

Como se indicó anteriormente en este artículo, existen numerosos documentos de orientación de las farmacopeas de EE. UU., Europa y Japón; ISPE; y una variedad de otras organizaciones que brindan orientación reconocida sobre cómo diseñar, construir y operar con éxito sistemas compendiales de tratamiento de agua. Además, estas guías enumeradas sirven como referencia para la inspección de sistemas de agua en todo el mundo. Por lo tanto, no hay necesidad de un nuevo estándar que no siga las mejores prácticas reconocidas y, además, contenga numerosos errores, inexactitudes y errores de ingeniería, microbiológicos y de cumplimiento. Este equipo de autores seguirá abogando contra la adopción de este dudoso estándar.

Referencias:

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